腎高血圧病態解明・治療ワクチン

研究グループの名称

腎高血圧発症病態解明・治療ワクチン開発グループ

研究室主任および研究室メンバー

【腎高血圧発症病態解明グループ】林 香(平成16年卒、助教)

専門

腎臓、高血圧、生活習慣病一般

2004年 慶應義塾大学医学部卒業
2004年-2006年 国立国際医療センター
2006年 慶應義塾大学医学部内科学教室入局
2007年-2011年 慶應義塾大学大学院医学研究科博士課程、博士(医学)
2009年 学術振興会特別研究員(DC)
2011年 慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科助教
2012年 慶應義塾大学病院予防医療センター助教
2017年 慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科助教

【治療ワクチン開発グループ】畔上達彦

専門

腎臓内科、高血圧、生活習慣病

2007年3月 慶應義塾大学医学部卒業
2007年4月‐2009年3月 社会福祉法人仁生社江戸川病院 初期臨床研修医
2009年4月‐2012年3月 慶應義塾大学大学院医学研究科
2012年4月‐2013年3月 慶應義塾大学医学部MSD抗加齢内分泌学講座 特任助教
2013年4月‐2017年3月 慶應義塾大学医学部内科学(腎臓内分泌代謝) 助教
2017年4月‐現在 慶応義塾大学保健管理センター 助教

メンバー

  • 中村真理 平成8年卒
  • 菱川彰人 平成24年卒 学術振興会特別研究員PD
  • 吉本憲史 平成25年卒
  • 中道 蘭(平成26年卒)
  • 中山尭振(平成26年卒)

研究のメインテーマ

【腎高血圧発症病態解明グループ】

我が国においては加速する高齢化社会を背景として、高血圧、糖尿病などの生活習慣病と、更にそれらに随伴する慢性腎臓病の増加は社会問題となっており、その対策は急務と考えられます。我々はこれらの疾患の病態において重要な役割を果たしているレニンアンジオテンシン系とその抑制薬による持続的効果(メモリー効果)について検討して参りました(Hypertension 2009, Kidney Int 2010, J Atheroscler Thromb 2012, Hypertension 2014)。

更にその機序の一つとして最近はエピゲノム調節の関与について検討しております(J Clin Invest 2014, Kidney Int 2015)。エピゲノム変化は、後天的に環境要因に依存して起こる、遺伝子発現を変え得る変化であることから、私達は生活習慣病におけるエピゲノム変化の重要性に注目しています。更に最近、エピゲノム変化形成プロセスにDNA損傷修復機構が関与していることに注目し検討を行っています(Cell Rep 2019, Sci Rep 2020, Sci Rep in press)。

慢性腎臓病の治療は進行抑制が主であり、治癒は困難なのが現状です。私達はこれらの疾患におけるエピゲノム変化形成の分子基盤を明らかにすることにより、先制医療あるいは治癒を目指した新たな治療法開発を目指した研究を目標としています。

【治療ワクチン開発グループ】生活習慣病に対する治療ワクチンの開発

高血圧,糖尿病等の生活習慣病や、それらに随伴する慢性腎臓病は、脳心血管疾患などの合併症を引き起こし、死亡やADL低下の原因となります。これまでに様々な低分子薬が開発され、臨床の現場で使用されてきましたが、これらの疾患を十分に制御できていません。一方、近年、医薬品開発の分野では、低分子薬による創薬手法が限界に達しつつあり、抗体医薬をはじめとする次世代医薬へのパラダイムシフトが起きています。

生活習慣病や慢性腎臓病は自覚症状を呈さず、長期間にわたる治療継続が必要となるため、医療経済的負担や不良な服薬アドヒアランスの原因となります。そこで、我々の研究室では、少ない投薬回数で長期にわたる治療効果が得られる治療方法の開発が必要と考え、新たな治療戦略として「ワクチン」に着目しています。

ワクチンはその性質から、数回の接種により、体内で目的分子に対する抗体を誘導・維持することが可能であり、その結果、長期間の治療効果が期待できます。我々の研究室では、生活習慣病や腎臓病を予防・治療できるようなワクチンの開発に取り組んでいます。

業績

腎高血圧発症病態解明グループ

  1. Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi(corresponding author), Norifumi Yoshimoto, Ran Nakamichi, Koichiro Homma, Hiroshi Itoh
    DNA damage and expression of DNA methylation modulators in urine-derived cells of patients with hypertension and diabetes
    Sci Rep, in press
  2. Kaori Hayashi(corresponding author), Akihito Hishikawa, Akinori Hashiguchi, Tatsuhiko Azegami, Norifumi Yoshimoto, Ran Nakamichi, Hirobumi Tokuyama, Hiroshi Itoh. Association of glomerular DNA damage and DNA methylation with one-year eGFR decline in IgA nephropathy
    Sci Rep, 2020; 10(1): 237
  3. Kaori Hayashi(corresponding author), Akihito Hishikawa, Hiroshi Itoh
    DNA damage repair and DNA methylation in the kidney
    Am J Nephrol, 2019; 50(2):81-91.
  4. Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi(corresponding author), Takaya Abe, Mari Kaneko, Hideki Yokoi, Tatsuhiko Azegami, Mari Nakamura, Norifumi Yoshimoto, Takeshi Kanda, Yusuke Sakamaki, Hiroshi Itoh
    Decreased KAT5 expression impairs DNA repair and induces altered DNA methylation in kidney podocytes.
    Cell Rep. 2019; 26, 1318-1332
  5. Hiroshi Itoh, Kaori Hayashi, Kazutoshi Miyashita
    Pre-emptive medicine of hypertension and its prospect
    Hypertens Res. 2018 ;42(3):301-305
  6. Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi(corresponding author)and Hiroshi Itoh
    Transcription factors as therapeutic targets in chronic kidney disease
    Molecules 2018; 23(5). pii: E1123
  7. Kaori Hayashi(corresponding author), Michiyo Takayama, Takeshi Kanda, Kazuhiro Kashiwagi, Akihito Hishikawa, Yasushi Iwao, and Hiroshi Itoh.
    Association of kidney dysfunction with asymptomatic cerebrovascular abnormalities in a Japanese population with health checkups. Circ J, 2017; 81(8):1191-1197
  8. Kaori Hayashi (corresponding author), Michiyo Takayama, Takayuki Abe, Takeshi Kanda, Hiroshi Hirose, Ryoko Shimizu-Hirota, Eisuke Shiomi, Yasushi Iwao, and Hiroshi Itoh.
    Investigation of metabolic factors associated with eGFR decline over one year in a Japanese population without CKD. J Atheroscler Thromb, 2017; 24(8): 863-875
  9. Kaori Hayashi. Editorial (Thematic issue: Epigenetic modulations in kidney podocytes: a possible target of treatment for proteinuria). Curr Hypertens Rev. 2016; 12(2): 88
  10. Kaori Hayashi(corresponding author), Akihito Hishikawa, and Hiroshi Itoh. DNA damage and epigenetic changes in kidney diseases – focused on transcription factors in podocytes. Curr Hypertens Rev. 2016; 12(2): 105-11
  11. Kaori Hayashi (corresponding author), Hiroyuki Sasamura, Mari Nakamura, Yusuke Sakamaki, Tatsuhiko Azegami, Hideyo Oguchi, Hirobumi Tokuyama, Shu Wakino, Koichi Hayashi, Hiroshi Itoh. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 88 (4): 745-53, 2015 (Comments in Kidney Int. 88 (4): 668-70, 2015)
  12. Kaori Hayashi*, Hiroyuki Sasamura*(*corresponding author), Mari Nakamura, Tatsuhiko Azegami, Hideyo Oguchi, Yusuke Sakamaki, Hiroshi Itoh. KLF4-dependent epigenetic remodeling modulates podocyte phenotype and attenuates proteinuria. J Clin Invest. 124 (6): 2523-2537, 2014 (Comments in Nat Rev Nephrol. 10(7): 362, 2014)
  13. Hideyo Oguchi, Hiroyuki Sasamura, Kazunobu Shinoda, Shinya Morita, Hidaka Kono, Ken Nakagawa, Kimiko Ishiguro, Kaori Hayashi, Mari Nakamura, Tatsuhiko Azegami, Mototsugu Oya, Hiroshi Itoh. Renal arteriolar injury by salt intake causes ‘Salt Memory’ for the development of hypertension. Hypertension. 64(4): 784-791, 2014
  14. Kaori Hayashi, Hiroyuki Sasamura, Tatsuhiko Azegami, Hiroshi Itoh. Regression of atherosclerosis in apolipoprotein-E deficient mice is feasible using high-dose angiotensin receptor blocker, candesartan. J Atheroscler Thromb. 19 (8): 736-46, 2012
  15. Kaori Hayashi, Hiroyuki Sasamura, Takako Hishiki, Makoto Suematsu, Satsuki Ikeda, Tomoyoshi Soga, Hiroshi Itoh. Use of serum and urine metabolome analysis for the detection of metabolic changes in patients with stage 1-2 chronic kidney disease. Nephro-Urol Mon. 3: 164-171, 2011
  16. Kaori Hayashi, Hiroyuki Sasamura, Kimiko Ishiguro, Yusuke Sakamaki, Tatsuhiko Azegami, Hiroshi Itoh. Regression of glomerulosclerosis in response to transient treatment with angiotensin II blockers is attenuated by blockade of matrix metalloproteinase-2. Kidney Int. 78(1): 69-78, 2010
  17. Yusuke Sakamaki, Hiroyuki Sasamura, Kaori Hayashi, Kimiko Ishiguro, Hironari Takaishi, Yasunori Okada, Jeanine M. D’Armiento, Takao Saruta, Hiroshi Itoh. Absence of gelatinase (MMP-9) or collagenase (MMP-13) attenuates adriamycin-induced albuminuria and glomerulosclerosis. Nephron Exp Nephrol. 115(2): 22-32, 2010
  18. Hiroyuki Sasamura, Kaori Hayashi, Kimiko Ishiguro, Hideaki Nakaya, Hiroshi Itoh. Prevention and regression of hypertension: role of renal microvascular protection. Hypertens Res. 32(8): 658-64, 2009
  19. Kimiko Ishiguro*, Kaori Hayashi* (*equally contributed), Hiroyuki Sasamura, Yusuke Sakamaki, Hiroshi Itoh “Pulse” treatment with high-dose angiotensin blocker reverses renal arteriolar hypertrophy and regresses hypertension. Hypertension. 53(1): 83-89, 2009

治療ワクチン開発グループ

  1. Azegami T (corresponding author), et al. Vaccine Development against the Renin-Angiotensin System for the Treatment of Hypertension. Int J Hypertens (eCollection), 2019
  2. Kawabe H, Azegami T, et al. Features of and preventive measures against hypertension in the young. Hypertens Res 42(7), 935-948, 2019
  3. 畔上達彦. 血圧変動性の意義. 慶應保健研究 37(1), 105-110, 2019
  4. Azegami T, et al. Nanogel-based nasal vaccines for infectious and lifestyle-related diseases. Mol Immunol 98, 19-24, 2018
  5. Azegami T (corresponding author), et al. Intranasal vaccination against angiotensin II type 1 receptor and pneumococcal surface protein A attenuates hypertension and pneumococcal infection in rodents. J Hypertens 36(2), 387-394, 2018
  6. 畔上達彦 他.腎間質線維化の病理学的定量評価. 腎臓内科・泌尿器科 7(4), 363-367, 2018
  7. Azegami T (corresponding author), et al. Nanogel-based nasal ghrelin vaccine prevents obesity. Mucosal Immunol 10(5), 1351-1360, 2017
  8. 畔上達彦 他. AKIの腎病理-壊死と再生. 腎と透析 83(3), 307-312, 2017
  9. 畔上達彦 他. 糖尿病治療におけるプロバイオティクスの可能性. 糖尿病診療マスター 15(6), 510-513, 2017
  10. 畔上達彦 他. 腸管粘膜バリアの破綻と疾患. Medical Science Digest 42(6), 10-13, 2016
  11. Kiyono H and Azegami T. The mucosal immune system: From dentistry to vaccine development. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 91(8), 423-439, 2015
  12. Azegami T, et al. Novel transgenic Rice-Based Vaccines. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 63(2), 87-99, 2015
  13. Lamichhane A, Azegami T, et al. The Mucosal Immune System for Vaccine Development. Vaccine 32(49), 6711-6723, 2014
  14. Azegami T, et al. Challenges in mucosal vaccines for the control of infectious diseases. Int Immunol 26(9), 517-528, 2014
  15. 畔上達彦 他. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG depositの診断と治療. 腎と透析 77(2), 193-198, 2014
  16. 畔上達彦 他. 粘膜免疫. 医学の歩み 249(5), 396, 2014
  17. 畔上達彦 他. 感染症による腎障害の病理. 腎と透析 76(3), 318-322, 2014
  18. 篠村裕之, 畔上達彦 他. 高血圧ワクチン療法の現状と課題. 日本臨牀 70(9), 1627-1632, 2012
  19. Azegami T, et al. Vaccination against the angiotensin type 1 receptor for the prevention of L-NAME-induce nephropathy. Hypertens Res 35(5), 492-499, 2012
  20. 篠村裕之, 畔上達彦 他. アンジオテンシン受容体ワクチン. 日本臨牀 69(9), 1633-1638, 2011
  21. 畔上達彦 他. 高血圧・腎障害のワクチン療法. Life Style Medicine 4(2), 72-75, 2010

著書

  1. Azegami T (corresponding author), et al. Immunotherapeutic Approach to the Treatment and Prevention of Obesity. In Obesity and Diabetes: New Surgical and Nonsurgical Appoaches, 2nd edition. Faintuch J (eds), Springer, (in press)
  2. Azegami T, et al. Plant-Based Mucosal Vaccine Delivery System. In Mucosal Vaccines: Innovation for Preventing Infectious Diseases, 2nd edition. Kiyono H (eds), Elsevier, pp357-370, 2020
  3. Azegami T (corresponding author), et al. Immunotherapy for Obesity. In Therapeutic Vaccines as Novel Immunotherapy. Nakagami H (eds), Springer, pp33-44, 2019
  4. 畔上達彦 他. 尿細管・間質・血管病変の分類. 腎生検病理アトラス 改訂版. 日本腎病理協会, 日本腎臓学会 編. 東京医学社. 81-89 頁, 2017年
  5. 幸義和, 畔上達彦 他. 経口ワクチン. 経鼻粘膜投与へのワクチン,アジュバントのターゲッティング. 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価. 石井健 監修. シーエムシー出版. 180-187頁, 2017年
  6. asamura H, Azegami T, et al. Vaccines for hypertension and atherosclerosis. In Molecular Vaccines. Giese M (eds), Springer, pp451-461, 2014
  7. 畔上達彦 他. 経口ワクチン. 応用が広がるDDS~人体環境から農業・家電まで~. 寺田弘, 中川晋作, 辻孝三, 牧野公子, 絹田精鎖, 西野敦 編. 株式会社エヌ・ティー・エス. 300-309頁, 2013年