微小循環・メタボリックシンドローム(脇野研究室)

研究グループの名称

微小循環メタボリックシンドロームグループ(通称 脇野グループ)

脇野グループ

臓器連関グループ

責任者および構成員

主任 脇野 修

1990年 慶應義塾大学医学部 卒
1999年 米国カルフォル二ア大学ロサンゼルス校(UCLA)医学部留学
2002年 慶應義塾大学救急部助手
2004年 慶應義塾大学医学部、腎臓内分泌代謝内科、助手
2010年 慶應義塾大学医学部、腎臓内分泌代謝内科、専任講師
2015年 慶應義塾大学医学部、腎臓内分泌代謝内科、准教授
専門 腎臓病学、内分泌学、高血圧、透析医学
学会 日本腎臓学会指導医評議員、日本内分泌学会指導医評議員、日本高血圧学会指導医、日本透析医学会指導医評議員、日本糖尿病学会。日本甲状腺学会

構成員

  • 水口 斉 (平成15年卒、腎性インスリン抵抗性症候群の発症機序と腎性リポディストロフィー)
  • 吉藤 歩 (平成19年卒、University of Zurich留学中、慢性腎臓病における腸内細菌の異常に関する検討、)
  • 松井 歩 (平成20年卒、SGLT2阻害剤による腸内環境の変化と慢性腎不全における意義)
  • 田島 敬也(平成22年卒、ケトン体の腎保護作用に関する研究)
  • 伊藤 智章(平成23年卒、近位尿細管のバリア機能の破綻と病態における意義)
  • 内山 清貴(平成24年卒、腎性インスリン抵抗性症候群発症における腸内細菌叢の意義)

研究のメインテーマ

慢性腎臓病における臓器障害、腎臓との臓器連関の実相を明らかにします。すなわち慢性腎臓病を全身疾患そして代謝破綻ととらえ病態解析をし、新規治療法をの開拓を目指しています。以下の臓器連関に注目しております。

  1. 腎腸連関:腸管と腎臓の臓器連関について研究しています。慢性腎臓病での腸管環境、バリア機能の異常、腸内細菌の異常を明らかとし、それが腎不全の病態にどのようにかかわるかを解明します。
  2. 腎・脂肪組織・肝臓連関:慢性腎臓病でのエネルギー代謝臓器の異常を明らかにし、慢性腎臓病を代謝疾患としてとらえ、そのあたらしい病態を解明します。腎性インスリン抵抗性症候群、腎性リポディストロフィーといった新しい病態を提唱しました。
  3. 心腎連関:腎不全における心血管組織の異常を明らかにします。特に内因性の一酸化窒素合成酵素阻害物質であるADMAの腎不全における意義を明らかにしてきました。

研究概要

腎臓を中心とした臓器連関に関し長年研究を続けております。(図1)

腎腸連関には2つの側面があり、腎不全における腸内環境の変化という腎臓から腸管への関係と消化管ホルモンの腎臓への作用、腸内細菌から産生される物質、短鎖脂肪酸の腎への作用といった腸管から腎臓への関係の2方向の関連があります(図2)。私たちは腎不全動物においては腸内細菌のLactobacillusが減少し、それが腸管上皮細胞のバリア機能、tight junctionの発現を低下させ、腸管由来の尿毒素の体内への侵入を増加させ、慢性腎臓病における微小炎症の病態の基盤を作ること明らかにしました(図3)。さらに我々は胃から分泌される消化管ホルモンであるグレリンがミトコンドリア保護効果による腎不全治療効果を有することを明らかにし、この臨床応用を目指しております。この研究を基に腸管をターゲットにする薬剤の腎不全改善効果や、無菌マウスを用いて腎不全の病態が腸管環境により規定されるかの検証、腎尿細管のバリア機能の破綻が腎不全に影響を与えるかといった研究へ発展させています。腸管、腎臓とも体内における外界との境界となることに注目して、その共通点、連関面に焦点を当てて腎不全の新規病態を解明しようとしています。

腎・脂肪組織・肝臓連関は腎臓を代謝臓器としてとらえた新しい考え方です。腎不全、慢性腎臓病では糖、エネルギー代謝の異常が生じ、糖尿病でなくとも血糖コントロールの異常がきたされることは古くから知られていました。特にインスリンの標的臓器に対する効果が減弱するインスリン抵抗性という病態が生じます。この病態を我々は腎性インスリン抵抗性症候群と呼び、その原因として全身の脂肪組織の成熟異常が存在することを明らかとしました。この病態を腎性リポディストロフィーと名付けております。(図4)これらの病態は腎不全の進行を促進させる効果のみならず、近年注目されている、腎不全でのサルコペニア、フレイルといった身体機能の低下に関与すると考えられ、ますます注目を浴びると考えております。

心腎連関という腎不全により心血管事故が増えるという現象は今から15年近く前から指摘されております(図5)。この連関につき我々は古くより注目し、特に腎不全でその血中濃度が増加するADMAに注目してきました。この物質は血管でのNOの発生を抑制し、動脈硬化の起因物質になることが証明されております。ADMEの病的意義を遺伝子改変マウスや腎不全の犬にモデルを用いた検討を通して行ってきました。近年は腸内細菌由来の尿毒素の心血管合併症における意義へと発展しており、腎腸連関と心腎連関の融合にも注目が集まっております。

業績

  1. Okubo K, Hayashi K, Wakino S, Matsuda H, Kubota E, Honda M, Tokuyama H, Yamamoto T, Kajiya F, Saruta T. Role of asymmetrical dimethylarginine in renal microvascular endothelial dysfunction in chronic renal failure with hypertension. Hypertens Res. 28:181-9, 2005. IF=3.208, Citation=38.
  2. Hasegawa K, Wakino S, Tanaka T, Kimoto M, Tatematsu S, Kanda T, Yoshioka K, Homma K, Sugano N, Kurabayashi M, Saruta T, Hayashi K. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 increases vascular endothelial growth factor expression through Sp1 transcription factor in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26:1488-94, 2006. IF=6.01, Citation=59.
  3. Tatematsu S, Wakino S, Kanda T, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, Sugano N, Kimoto M, Saruta T, Hayashi K. Role of nitric oxide-producing and -degrading pathways in coronary endothelial dysfunction in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 18:741-9, 2007. IF=8.491, Citation=38.
  4. Hasegawa K, Wakino S (Corresponding Author), Tatematsu S, Yoshioka K, Homma K, Sugano N, Kimoto M, Hayashi K, Itoh H. Role of asymmetric dimethylarginine in vascular injury in transgenic mice overexpressing dimethylarginie dimethylaminohydrolase 2. Circ Res. 101:e2-10, 2007. IF=11.551, Citation=81.
  5. Fujimura K, Wakino S (Corresponding Author), Minakuchi H, Hasegawa K, Hosoya K, Komatsu M, Kaneko Y, Shinozuka K, Washida N, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. Ghrelin Protects against Renal Damages Induced by Angiotensin-II via an Antioxidative Stress Mechanism in Mice. PLoS One. 9:e94373, 2014. IF=3.057, Citation=10.
  6. Hosoya K, Minakuchi H, Wakino S (Corresponding Author), Fujimura K, Hasegawa K, Komatsu M, Yoshifuji A, Futatsugi K, Shinozuka K, Washida N, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. Insulin resistance in chronic kidney disease is ameliorated by spironolactone in rats and humans. Kidney Int. 87:749-60, 2015. IF=7.683, Citation=4.
  7. Yoshifuji A, Wakino S (Corresponding Author), Irie J, Tajima T, Hasegawa K, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. Gut Lactobacillus protects against the progression of renal damage by modulating the gut environment in rats. Nephrol Dial Transplant. 31:401-12, 2016. IF=3.577, Citation=2.
  8. Minakuchi H, Wakino S (Corresponding Author), Hosoya K, Sueyasu K, Hasegawa K, Shinozuka K, Yoshifuji A, Futatsugi K, Komatsu M, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. The role of adipose tissue asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway in adipose tissue phenotype and metabolic abnormalities in subtotally nephrectomized rats. Nephrol Dial Transplant. 31:413-23, 2016. IF=3.577, Citation=1.

徳山グループ

肥満関連腎症の病態生理、および早期診断指標・治療介入の確立

  • 徳山博文専任講師(平成5年卒業)
  • 二木功治(平成19年卒業、国家公務員共済組合連合会 立川病院)
  • 内藤真規子大学院(平成21年卒業)
  • 安田麻里絵助教(平成24年卒業)

研究のメインテーマ

慢性腎臓病(CKD)を末期腎不全に進行させないため、様々な腎疾患モデルの病態生理・治療法の研究が懸命に行われています。基礎研究において、各種CKDモデルに対するレニン・アンジテンシン系の抑制、抗炎症・線維化抑制薬が有効だとされ、実臨床においてもCKDの進行阻止手段として減塩、低蛋白食、降圧療法、血糖管理など様々な治療が試みられていますが、糖尿病性腎症の進行・新規透析導入を抑制しきれていないのが現状です。糸球体障害を示す微量アルブミン尿は、糖尿病性腎症の早期診断指標とされていますが、腎臓組織学的にメサンギウム基質の増生、糸球体硬化、線維化などすでに進行してしまっている場合があることが指摘されており、もはや早期診断指標ではないとする報告があります。CKDに対する早期治療介入、およびそれを可能にする超早期診断指標(Early Warning Indicator)の確立が求められています。

肥満関連腎症、糖尿病性腎症におけるその病態生理において、インスリン抵抗性、および尿細管、特に近位尿細管の組織学的・質的異常が重要であることが徐々に明らかになってきました。インスリン抵抗性を規定する因子はさまざまなものが報告されています。当研究室ではこれまで低分子G蛋白であるRhoおよびRhoキナーゼに関する研究を続けてきました。Rho/Rhoキナーゼ経路の活性化がインスリン抵抗性を引き起こし、高血圧性腎症の発症進展に関与することを証明しました(Kanda T, Kidney Int 61, 2002)。また、肥満形成・脂肪組織貯留において、このRho/Rhoキナーゼ経路が重要であることも明らかにしました。つまり、脂肪細胞におけるRho/Rho-kinase経路は、脂肪細胞の肥大化に伴う機械的伸展刺激で活性化し、脂肪組織におけるアディポサイトカインの発現変化、およびマクロファージの浸潤を引き起こすことで、肥満発症の病態に関与していることを明らかにしました(Hara Y, Sci Signal, 2011)。腎臓組織内においても同様に、大量の脂肪流入・沈着・空胞化に伴い尿細管細胞が肥大し、それにより二次的に機械的進展刺激が負荷され、腎臓組織Rho/Rhoキナーゼが活性化すると考え、近位尿細管特異的dominant-negative RhoA TGマウス(DN RhoAマウス)などを用い研究を行っています。

これまでの研究結果から、肥満関連腎症の腎臓組織内においても脂肪組織同様、Rho/Rhoキナーゼ経路が活性化し、炎症性ケモカインの誘導、組織障害が惹起されることがわかってきました(Tokuyama H, Int J. Obesity, 2012)。この近位尿細管Rho/Rhoキナーゼ経路の活性化は、糖尿病性腎症・肥満関連腎症の病態生理において重要であり、早期治療介入の治療ターゲットとなりうると考え、新規治療薬の開発を目指しています。また、肥満関連腎症の病態生理は肥満の早期、後期においても異なることがわかってきました。Rhoエフェクターとして働く分子の内、アクチン細胞骨格形成に協調的に作用するのがRhoキナーゼとmDiaです。肥満関連腎症早期から近位尿細管細胞の肥大、空胞化がみられ、mDiaはそれら組織学的変化が観察される前から誘導されています。後期においては、mDiaの誘導に代わりRhoキナーゼが誘導されるとともに、Cell Cycle制御因子のp27が抑制され、尿細管におけるCell Cycleはhyperplasticとなり、hypoplasticなcell cycleを呈する糖尿病性腎症と全く逆になることを見出しました。これらは、腎臓形態学的変化がみられる前の質的変化を超早期に把握できる可能性、および肥満関連腎症から糖尿病性腎症へ進行する病態生理の相違を明確にする重要な新知見であります。

また、肥満関連腎症モデルマウスでは、組織学的に糸球体のみならず尿細管が肥大し、尿細管周囲毛細血管(peri tubular capillary:PTC)は尿細管に対し密度が低下し、相対的虚血状態であることを見出しました(Futatsugi K, Scientific reports, 2016)。近位尿細管特異的にCre recombinaseが発現するTamoxifen誘導型NDRG Creマウスと、Flox PHD2マウスを交配し、近位尿細管特異的PHD2 KOマウスを作成し検討したところ、腎組織vascular endothelial growth factor (VEGF)の発現上昇、血管新生によるPTCの密度改善がみられ、尿細管障害を抑制しました。また、肥満関連腎症では、PHD2/HIF1α/VEGF経路のdysregulationによる低酸素応答不良がみられ、遊離脂肪酸がこのdysregulationを引き起こすことが明らかとなりました。脂質異常とCKD進行の関連を説明する重要な知見と考えられています。PHD2/HIF1α/VEGF経路のdysregulationをどの時点で補正すべきか、Critical pointの探索、およびPHD2/HIF1α経路を治療ターゲットとした早期治療介入の実現が期待されます。

さらに現在、これら組織学的変化を三次元的に詳細に検討するため、全身・全脳イメージングと解析技術CUBIC(Clear, Unobstructed Brain/Body Imaging Cocktails and Computational analysis)の技術を用い、腎臓透明化による組織学的変化の3次元観察を試みています。これまで、本技術を用い脳、心臓などの内部微細構造を観察することが可能となってきました。また、1個の癌細胞と微小環境を細胞ごとに高い解像度で観察することで、癌転移のメカニズムの解明が試みられています。我々はこれまで、血液中の赤色色素ヘムなど生体色素の脱色などマウス腎臓イメージングが可能なまでの高度な透明化技術に成功しています。これを応用し、免疫組織化学・腎臓透明化・3次元イメージングシステムを構築し、肥満関連腎症の超早期から、近位尿細管細胞肥大、空胞化の形態変化、および尿細管・PTCの相対的立体構造を1個の細胞ごとに経時的に観察することを試みています。さらに、我々がこれまで明らかにしてきた肥満関連腎症におけるmDia、Rho/Rhoキナーゼ、PHD2/HIF, 虚血部位の局在を3次元的に高い解像度で可視化し、定量化することを目指しています。

代表的論文の紹介

Obesity-induced kidney injury is attenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximal tubules

糖尿病性腎症の前段階である肥満関連腎症において、近位尿細管細胞肥大、尿細管周囲毛細血管の減少により、すでに相対的組織虚血状態に陥っていることを初めて明らかにした。そして、組織低酸素応答に対し治療介入することで組織障害が抑制できることを明らかにし、新たな治療ターゲットになり得ることを示した。

業績

  1. 徳山博文. 肥満関連腎臓病.特集:肥満は病気である.「成人病と生活習慣病」 47 (11): 東京医学社, 1400-1405, 2017年.
  2. 徳山博文. 慢性腎臓病.脳血管障害・診療のエッセンス. 146 (1): 日本医学会雑誌, S121-S122, 2017年.
  3. Futatsugi K, et. al. Obesity-induced kidney injury is attenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximal tubules. Sci Rep. doi: 10.1038/srep36533. PMID: 27827416, 2016.
  4. 徳山博文. 肥満関連腎臓病.内科 117 (1): 南江堂, 41-45, 2016年.
  5. 徳山博文. 肥満症とCKD-その病態と管理.肥満研究 20 (3): 日本肥満学会, 144-148, 2014年.
  6. Tokuyama H, et. al. Role of mineralocorticoid receptor/Rho/Rho-kinase pathway in obesity-related renal injury. Int J Obes (Lond). 36(8): 1062-1071, 2012.
  7. Tokuyama H, et. al. Nephritis associated with ulcerative colitis (Review). Ulcerative Colitis, epidemiology, pathogenesis and complications. In Tech: 271-280, 2011.
  8. Tokuyama H, et. al. Protein kinase C ß inhibition ameliorates experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Nephrology(Carlton). 16(7): 649-655, 2011.
  9. Hara Y, et al. Rho and Rho-Kinase Activity in Adipocytes Contributes to a Vicious Cycle in Obesity That May Involve Mechanical Stretch. Sci Signal. 25:4(157):ra3, 2011.
  10. Tokuyama H, et. al. Acute Interstitial Nephritis Associated with Ulcerative Colitis. Clin Exp Nephrol. 14(5): 483-6, 2010.
  11. Tokuyama H, et. al. Tranilast ameliorates experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Nephron Exp Nephrol. 109(1): e1-e7, 2008.
  12. Tokuyama H, et. al. Macrophage infiltration and cellular proliferation in the non-ischemic kidney and heart following prolonged unilateral renal ischemia. Nephron Physiology. 106(3): 54-62, 2007.
  13. Tokuyama H, et. al. Role of nitric oxide and prostaglandin E2 in acute renal hypoperfusion. Nephrology (Carlton). 8: 65-71, 2003.
  14. Tokuyama H, et. al. Stenosis-Dependent Role of Nitric Oxide and Prostaglandins in Chronic Renal Ischemia. Am J of Physiology Renal Physiology. 282: F859-F865, 2002.
  15. Tokuyama H, et. al. Differential Regulation of Elevated Renal Angiotensin II in Chronic Renal Ischemia. Hypertension. 40: 34-40, 2002.
  16. Tokuyama H, et. al. Distinct Role of Intrarenal Cyclooxygenase-1/2 in Chronic Unilateral Renal Ischemia. Nephron. 92: 183-191, 2002.

神田グループ

血管・生活習慣病グループ

研究室主任および研究室メンバー

神田武志(平成9年卒、専任講師)

1997年3月 慶應義塾大学医学部医学科 卒業
1997年4月 慶應義塾大学病院(内科研修医)勤務
1999年6月 横浜市立市民病院勤務
2000年6月 水戸赤十字病院勤務
2001年6月 慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科 助手
2006年2月 Cardiovascular Division/Department of Medicine,Brigham and Women’s Hospital研究員
2009年9月 平塚市民病院 内科 医長
2010年7月 慶應義塾大学保健管理センター 専任講師、
慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝科 兼担講師
2017年4月 慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科 専任講師

構成員

  • 小松素明(平成18年卒、現済生会中央病院) 
  • 浦井秀徳(平成21年卒)
  • 黒河内新(平成24年卒)
  • 北濱利奈(平成25年卒)

研究のメインテーマ

  1. 血管内皮細胞による脂質代謝・エネルギー代謝調節機序の解明
  2. 慢性腎臓病(chronic kidney disease、CKD)進展におけるリスク因子の同定

研究概要

血管内皮細胞による脂質代謝・エネルギー代謝調節機序の解明

血管内皮細胞は血管の内腔を一層で覆い、血液と血管壁を隔てる単なるバリアーと考えられてきました。しかし、内皮細胞が多くの生理活性物質を分泌し血管新生、血栓・凝固の調節、血管トーヌスの調節を行い、内皮機能の破綻は動脈硬化の進展に寄与することが報告されています。近年になり内皮細胞は隣接細胞との物質の交換に重要な役割を果たし、特にエネルギー源である脂質や糖の取り込みを能動的に調節し、肥満、糖尿病、脂質異常症などの病態に関与することが明らかにされつつあります。当グループでは内皮細胞の脂質の取り込み機能が全身の代謝状態によってどのように調節されるのか、またその病態意義について検討しています。

慢性腎臓病(chronic kidney disease、CKD)進展におけるリスク因子の同定

CKDは慢性腎不全から透析導入にいたる腎機能悪化のリスクファクターのみならず、心筋梗塞や脳卒中などの心血管イベントのリスクファクターとなることが知られ、成人の8人に1人がCKDであると推定されており、有病率は今後も上昇することが予想されています。慢性腎臓病の発症において糖尿病、高血圧などの既知の因子に加えてDOHaD(Developmental Origins of Health and Disease)が知られ、低出生時体重児では将来慢性腎臓病のリスクが増加することが数々の疫学調査から明らかとなっています。我が国では過去30年にわたって出生時体重が減り続けており、慶應義塾大学保健管理センターとの共同研究により出生時体重とCKDの関連について検討を行っています。また、脇野准教授グループとしてCKDとニコチン酸代謝産物について検討を行っています。

業績

  1. Kanda T, Takeda A, Hirose H, Abe T, Urai H, Inokuchi M, Wakino S, Tokumura M, Itoh H, Kawabe H. Temporal trends in renal function and birthweight in Japanese adolescent males (1998-2015). Nephrol Dial Transplant. 2018 Feb 1;33(2):304-310
  2. Futatsugi K, Tokuyama H, Shibata S, Naitoh M, Kanda T, Minakuchi H, Yamaguchi S, Hayashi K, Minamishima YA, Yanagita M, Wakino S, Itoh H. Obesity-induced kidney injury is attenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximal tubules. Sci Rep. 2016 9;6:36533.
  3. Minakuchi H, Wakino S, Hosoya K, Sueyasu K, Hasegawa K, Shinozuka K, Yoshifuji A, Futatsugi K, Komatsu M, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. The role of adipose tissue asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway in adipose tissue phenotype and metabolic abnormalities in subtotally nephrectomized rats. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(3):413-23.
  4. Yoshifuji A, Wakino S, Irie J, Tajima T, Hasegawa K, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. Gut Lactobacillus protects against the progression of renal damage by modulating the gut environment in rats. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(3):401-12.
  5. Hosoya K, Minakuchi H, Wakino S, Fujimura K, Hasegawa K, Komatsu M, Yoshifuji A, Futatsugi K, Shinozuka K, Washida N, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. Insulin resistance in chronic kidney disease is ameliorated by spironolactone in rats and humans. Kidney Int. 2015;87(4):749-60.
  6. Fujimura K, Wakino S, Minakuchi H, Hasegawa K, Hosoya K, Komatsu M, Kaneko Y, Shinozuka K, Washida N, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. Ghrelin protects against renal damages induced by angiotensin-II via an antioxidative stress mechanism in mice. PLoS One. 2014 18;9(4):e94373.
  7. Hasegawa K, Wakino S, Simic P, Sakamaki Y, Minakuchi H, Fujimura K, Hosoya K, Komatsu M, Kaneko Y, Kanda T, Kubota E, Tokuyama H, Hayashi K, Guarente L & Itoh H. Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppressing Claudin-1 overexpression in podocytes. Nat Med. 2013;19(11):1496-504.
  8. Hasegawa K, Wakino S, Kimoto M, Minakuchi H, Fujimura K, Hosoya K, Komatsu M, Kaneko Y, Kanda T, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H. The hydrolase DDAH2 enhances pancreatic insulin secretion by transcriptional regulation of secretagogin through a Sirt1-dependent mechanism in mice. FASEB J. 2013;27(6):2301-15.
  9. Kawabe H, Kanda T, Hirose H, Saito I. Variability of home blood pressure measurements between first and second measurements on one occasion, and factors related to variability. Clin Exp Hypertens. 2012;34(4):237-42.
  10. Kanda T, Brown JD, Orasanu G, Vogel S, Gonzalez FJ, Sartoretto J, Michel T, Plutzky J. PPARgamma in the endothelium regulates metabolic responses to high-fat diet in mice. J Clin Invest. 2009;119(1);110-124.
  11. Kanda T, Wakino S, Hayashi K, Plutzky J. Cardiovascular disease, chronic kidney disease, and type 2 diabetes mellitus: proceeding with caution at a dangerous intersection. J Am Soc Nephrol. 2008;19:4-7.
  12. Yoshioka K, Wakino S, Homma K, Kanda T, Tatematsu S, Hasegawa K, Sugano N, Ito O, Omata K, Saruta T, Hayashi K. Renal Cytochrome P450 as a Determinant of Impaired Natriuresis by PPAR-gamma Ligands in Ovariectomized Obese Rats. Obesity (Silver Spring). 2008;16:965-971.
  13. Sugano N, Wakino S, Kanda T, Tatematsu S, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, Hara Y, Suetsugu Y, Yoshizawa T, Utsunomiya Y, Tokudome G, Hosoya T, Saruta T, Hayashi K. T-type calcium channel blockade as a therapeutic strategy against renal injury in rats with subtotal nephrectomy. Kidney Int. 2008;73:826-834.
  14. Tatematsu S, Wakino S, Kanda T, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, Sugano N, Kimoto M, Saruta T, Hayashi K. Role of nitric oxide-producing and -degrading pathways in coronary endothelial dysfunction in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:741-749.
  15. Hasegawa K, Wakino S, Tanaka T, Kimoto M, Tatematsu S, Kanda T, Yoshioka K, Homma K, Sugano N, Kurabayashi M, Saruta T, Hayashi K. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 increases vascular endothelial growth factor expression through Sp1 transcription factor in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1488-1494.
  16. Kanda T, Wakino S, Homma K, Yoshioka K, Tatematsu S, Hasegawa K, Takamatsu I, Sugano N, Hayashi K, Saruta T. Rho-kinase as a molecular target for insulin resistance and hypertension. Faseb J. 2006;20:169-171.
  17. Kanda T, Hayashi K, Wakino S, Homma K, Yoshioka K, Hasegawa K, Sugano N, Tatematsu S, Takamatsu I, Mitsuhashi T, Saruta T. Role of Rho-Kinase and p27 in Angiotensin II-Induced Vascular Injury. Hypertension. 2005;45:1-6.
  18. Wakino S, Hayashi K, Kanda T, Tatematsu S, Homma K, Yoshioka K, Takamatsu I, Saruta T. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit Rho/Rho kinase pathway by inducing protein tyrosine phosphatase SHP-2. Circ Res. 2004;95:e45-55.
  19. Kanda T, Wakino S, Hayashi K, Homma K, Ozawa Y, Saruta T. Effect of fasudil on Rho-kinase and nephropathy in subtotally nephrectomized spontaneously hypertensive rats. Kidney Int. 2003;64:2009-2019.
  20. Hayashi K, Kanda T, Homma K, Tokuyama H, Okubo K, Takamatsu I, Tatematsu S, Kumagai H, Saruta T. Altered renal microvascular response in Zucker obese rats. Metabolism. 2002;51:1553-1561.

長谷川グループ

  1. 尿細管・糸球体連関グループ
  2. 主任;長谷川一宏 kazuhiro@z2.keio.jp

略 歴

2002年3月 慶應義塾大学医学部 卒
2002年4月 慶應義塾大学医学部 内科学教室 入局
2003年4月 慶應義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科 大学院博士課程 入学
2007年3月 同 卒業 (医学博士、指導教授 伊藤裕教授)
2007年4月~ 慶應義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科 助教
2015年4月 慶應義塾大学医学部 腎臓内科5N病棟副責任者 兼任
2016年4月 日本腎臓学会 グローバル連携強化委員会委員 兼任

学術関係受賞

2007年 日本内分泌学会 若手研究奨励賞(YIA)
2008年 日本心血管内分泌代謝学会 若手研究奨励賞(YIA)
2009年 CKD Award 研究奨励賞
2011年 第2回分子腎臓フォーラム 優秀賞
2011年 日本腎臓学会 優秀演題賞
2013年 万有財団生活習慣病研究 研究奨励賞
2014年 APCN(Asian Pacific Society of Nephrology,アジア太平洋腎臓会議)YIA

富野康日己 順天堂大学教授(当時) 学会会長 より授与
2014年 第5回分子腎臓フォーラム  優秀賞
2015年 第3回万有医学奨励賞 最優秀賞
2017年5月 日本腎臓学会 大島賞

柏原直樹 川崎医科大学教授 日本腎臓学会理事長より授与
2017年12月 日本心血管内分泌代謝学会  高峰譲吉研究奨励賞 受賞

写真左 脇野 修 准教授
写真右 長谷川 一宏
(楽 木 宏 実 大阪大学 老年・総合内科学教授 学会長より授与)

メンバー

  • 海野寛之
  • 村丘寛和
  • 川口隆久
  • 安田格

研究のメインテーマ

NMNと尿細管糸球体連関による糖尿病性腎症の先制的ポドサイト保護

研究概要

我々が新たに同定した糖尿病性腎症の新規病態機構:Sirt1とNMNを介する尿細管・糸球体連関の解明とこのシステムを逆に治療に応用し、糖尿病性腎症の先制的ポドサイト保護を目指す研究です。

エネルギー代謝失調が病態主体である糖尿病性腎症、特にその早期では、血管集合体である糸球体より以前に、活発な物質再吸収を行なう尿細管の方が真っ先に障害を受ける事を示した研究結果(長谷川一宏、脇野修、伊藤裕, et.al. Nat Med 2013、日本腎臓学会 大島賞2017)を元にした研究です。尿細管Sirt1が高糖負荷ストレスにより低下し、Sirt1関連の液性因子NMN(Nicotinamide mononucleotide)が枯渇・低下するため、NMNの糸球体への到達が不全となり、蛋白尿を呈する“尿細管・糸球体連関”(Kidney Int 2015, Curr Hyp Rev 2016)を見出しました。上図にある通り、この新規の分子メカニズムを更に詳細に解析するとともに、これらを治療の標的として用いること、すなわち尿細管の代謝やエネルギー不全の改善によるポドサイト保護の先制的保護を目指す基礎研究を行なっています。

代表的論文の紹介

2013年 糖尿病性腎症におけるSirt1, NMNを介した新規病態メカニズムである尿細管糸球体連関がNature Medicine誌にacceptされた

業績

英文筆頭(長谷川一宏が筆頭著者)

  1. Hasegawa K, Wakino S, Simic P, Sakamaki Y, Hayashi K, Guarente L, Itoh H.
    Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppressing Claudin-1 overexpression in podocytes.
    Nat Med. 2013. 19(11):1496-504. 査読有り (impact factor 24.3)
    →2013年10月22日 3面 読売新聞 掲載

  2. 2013年10月22日  3面 読売新聞       

    7面 日経産業新聞

その他の論文 いずれも筆頭著者

  1. Curr Hypertens Rev. 2016;12(2):95-104. Review. 査読有り
  2. FASEB J. 2013. 27:2301-15. 査読有り (impact factor 5.7)
  3. J Biol Chem. 2010. 23;285:13045-56. 査読有り (impact factor 4.3)
  4. Biochem Biophys Res Commun. 2008. 18;372(1):51-6. 査読有り (impact factor 2.8)
  5. Circulation Research. 2007. 20;101(2):e2-10. 査読有り (impact factor 10.7)
  6. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006. 26(7):1488-94. 査読有り (impact factor 6.8)
  7. J Cardiovasc Pharmacol. 2005. 46(6):787-93. 査読有り (impact factor 3.2)