メタボリックシンドローム先導医学

研究グループの名称

腎・代謝ナビゲーション医学講座

研究室主任および研究室メンバー

中江　淳

専門

2型糖尿病、肥満、小児科学

1986年 北海道大学医学部医学科卒業
1986年6月 北海道大学医学部附属病院小児科医員
1991年10月 北海道大学薬学部遺伝子有機化学講座研究生
1997年11月～1999年8月 米国国立衛生研究所National Institute of Health, Visiting fellow
1999年8月〜2002年3月 コロンビア大学The Naomi Berrie Diabetes Center, Columbia University Medical Center, Postdoctoral research fellow/Assistant professor
2002年4月 旭川医科大学小児科助手
2003年7月 旭川医科大学小児科講師
2003年12月 神戸大学大学院医学系研究科COE上級研究員
2008年4月 慶應義塾大学医学部特別研究准教授
2011年4月 慶應義塾大学医学部特任准教授、現在に至る

川野義長

専門

2型糖尿病、インスリン抵抗性、immunometabolism

2007年3月 慶應義塾大学医学部卒業
2007年4月 慶應義塾大学病院初期臨床研修医
2009年4月 慶應義塾大学病院内科専修医
2010年4月 慶應義塾大学医学部・医学研究科　腎臓内分泌代謝内科学大学院
2013年4月 慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科助教
2017年4月 慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科特任助教
  • 小谷紀子 平成21年卒
  • 菊地徹洋 平成20年卒
  • 喜田素子 平成20年卒
  • 後藤伸子 平成12年卒
  • 大平理沙 平成16年卒
  • 八木一騎 平成22年卒
  • 杉山和俊 平成24年卒

研究のメインテーマ

  1. 免疫細胞による糖・エネルギー代謝制御機構の解明
  2. 膵内分泌細胞量およびホルモン分泌調節メカニズムの解明
  3. FOXOファミリー活性調節メカニズムの解明

研究概要

免疫細胞による糖・エネルギー代謝制御機構の解明

２型糖尿病の基本病態の一つにインスリン抵抗性がある。近年、インスリン抵抗性の発症には慢性炎症が関与していることが指摘されている。本研究では、慢性炎症に関与している免疫細胞、特にマクロファージ、樹状細胞、Tリンパ球のこれまで同定されていないインスリン感受性・エネルギー消費調節メカニズムを、それぞれの免疫細胞特異的な分子に着目して、その生理的意義を明らかにしていく。

膵内分泌細胞量およびホルモン分泌調節メカニズムの解明

2型糖尿病の発症にはインスリン分泌不全・グルカゴン分泌異常の関与が必須である。したがって、膵β細胞・α細胞量の調節、インスリン・グルカゴン分泌調節メカニズムを明らかにしてくことは、重要である。本研究では、Foxo1、Foxo1-CoRepressor (FCOR)及びその結合タンパクとして同定したピルビン酸カルボキシラーゼの新規の膵内分泌細胞量およびホルモン分泌メカニズムを明らかにしていくとともに、さらなる鍵分子を探求していく。

FOXOファミリー活性調節メカニズムの解明

FOXOは、摂食やインスリン感受性などによるリン酸化により、瞬時に活性が抑制され、加齢、肥満などによる酸化ストレス、アセチル化の変化により活性が増加し、様々なシグナル経路、翻訳後修飾により活性調節を受ける。線虫でのホモログDAF16はその寿命延長に必須であり、サーチュインの寿命延長作用の重要なeffectorの一つであることが明らかにされている。したがって、FOXOの活性調節メカニズムを明らかにしていくことは生体の恒常性維持、生命の寿命調節メカニズムの解明の一助になりうる。本研究では、これまで私たちがFoxo1の結合タンパクとして同定した分子と、FOXOファミリーの相互作用を明らかにするとともに、その分子の糖・エネルギー代謝制御における生理的役割を明らかにする。さらに私たちは、Foxo1活性調節低分子化合物のヒット化合物候補を同定している。今後、これらの低分子化合物のFoxo1への活性調節作用機序及び生体内投与による糖・エネルギー代謝への影響を解析していく。

業績

英文原著

  1. Sasanuma H, Nakata M, Parmila K, Nakae J, Yada T: PDK1-FoxO1 pathway in AgRP neurons of arcuate nucleus promotes bone formation via GHRH-GH-IGF1 axis. Mol Metab 6:428-439, 2017.
  2. Kawano Y, Nakae J*, Watanabe N, Kikuchi T, Tateya S, Tamori Y, Kaneko M, Abe T, Onodera M, Itoh H: Colonic Pro-inflammatory Macrophages Cause Insulin Resistance in an Intestinal Ccl2/Ccr2-Dependent Manner. Cell Metab 24:295-310, 2016.
  3. Kawano Y, Nakae J*, Watanabe N, Fujisaka S, Iskandar K, Sekioka R, Hayashi Y, Tobe K, Kasuga M, Noda T, Yoshimura A, Onodera M, Itoh H: Loss of Pdk1-Foxo1 signaling in myeloid cells predisposes to adipose tissue inflammation and insulin resistance. Diabetes 61:1935-48, 2012.
  4. Nakae J*, Cao Y, Hakuno F, Takemori H, Kawano Y, Sekioka R, Abe T, Kiyonari H, Tanaka T, Sakai J, Takahashi S, Itoh H: Novel repressor regulates insulin sensitivity through interaction with Foxo1. EMBO J 31:2275-95, 2012.
  5. Cao Y, Nakata M, Okamoto S, Takano E, Yada T, Minokoshi Y, Hirata Y, Nakajima K,
    Iskandar K, Hayashi Y, Ogawa W, Barsh GS, Hosoda H, Kangawa K, Itoh H, Noda T, Kasuga M, Nakae J*: PDK1-Foxo1 in agouti-related peptide neurons regulates energy homeostasis by modulating food intake and energy expenditure. PLoS One 6:e18324, 2011.
  6. Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y,
    Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H:
    Crosstalk between glucocorticoid receptor and nutritional sensor mTOR in skeletal muscle.
    Cell Metab 13:170-82, 2011.
  7. Hariharan N, Maejima Y, Nakae J, Paik J, Depinho RA, Sadoshima J: Deacetylation of FoxO by Sirt1 Plays an Essential Role in Mediating Starvation-Induced Autophagy in
    Cardiac Myocytes. Circ Res 107:1470-82, 2010.
  8. Iskandar K, Cao Y, Hayashi Y, Nakata M, Takano E, Yada T, Zhang C, Ogawa W, Oki M, Chua S Jr, Itoh H, Noda T, Kasuga M, Nakae J*: PDK-1/FoxO1 pathway in POMC neurons regulates Pomc expression and food intake. Am J Physiol Endocrinol Metab 298:E787-98, 2010.
  9. Kawano Y, Irie J, Nakatani H, Yamada S :Pioglitazone Might Prevent the Progression of Slowly Progressive Type 1 Diabetes. Internal Medicine 48, 1037-39, 2009
  10. Nakae J*, Cao Y, Oki M, Orba Y, Sawa H, Kiyonari H, Iskandar K, Suga K, Lombes M, Hayashi Y: Forkhead transcription factor FoxO1 in adipose tissue regulates energy storage and expenditure. Diabetes 57:563-76, 2008.
  11. Cao Y, Kamioka Y, Yokoi N, Kobayashi T, Hino O, Onodera M, Mochizuki N, Nakae J*: Interaction of FoxO1 and TSC2 induces insulin resistance through activation of the mammalian target of rapamycin/p70 S6K pathway. J Biol Chem 281:40242-51, 2006.
  12. Nakae J*, Cao Y, Daitoku H, Fukamizu A, Ogawa W, Yano Y, Hayashi Y: The LXXLL motif of murine forkhead transcription factor FoxO1 mediates Sirt1-dependent transcriptional activity. J Clin Invest 116:2473-83, 2006.
  13. Okamoto H, Nakae J, Kitamura T, Park BC, Dragatsis I, Accili D: Transgenic rescue of insulin receptor-deficient mice. J Clin Invest 114:214-23, 2004.
  14. Hribal ML, Nakae J, Kitamura T, Shutter JR, Accili D: Regulation of insulin-like growth factor-dependent myoblast differentiation by Foxo forkhead transcription factors.
    J Cell Biol 162:535-41, 2003.
  15. Nakae J, Kitamura T, Kitamura Y, Biggs WH 3rd, Arden KC, Accili D: The forkhead
    transcription factor Foxo1 regulates adipocyte differentiation. Dev Cell 4:119-29, 2003.
  16. Kitamura T, Nakae J, Kitamura Y, Kido Y, Biggs WH 3rd, Wright CV, White MF, Arden KC, Accili D: The forkhead transcription factor Foxo1 links insulin signaling to Pdx1 regulation of pancreatic beta cell growth. J Clin Invest 110:1839-47, 2002.
  17. Nakae J, Biggs WH 3rd, Kitamura T, Cavenee WK, Wright CV, Arden KC, Accili D:
    Regulation of insulin action and pancreatic beta-cell function by mutated alleles of the gene encoding forkhead transcription factor Foxo1. Nat Genet 32:245-53, 2002.
  18. Nakae J, Kitamura T, Silver DL, Accili D: The forkhead transcription factor Foxo1 (Fkhr) confers insulin sensitivity onto glucose-6-phosphatase expression.
    J Clin Invest 108:1359-67, 2001.
  19. Nakae J, Kitamura T, Ogawa W, Kasuga M, Accili D: Insulin regulation of gene expression through the forkhead transcription factor Foxo1 (Fkhr) requires kinases distinct from Akt. Biochemistry 40:11768-76, 2001.
  20. Nakae J, Barr V, Accili D: Differential regulation of gene expression by insulin and IGF-1 receptors correlates with phosphorylation of a single amino acid residue in the forkhead transcription factor FKHR. EMBO J 19:989-96, 2000.
  21. Nakae J, Park BC, Accili D: Insulin stimulates phosphorylation of the forkhead transcription factor FKHR on serine 253 through a Wortmannin-sensitive pathway. J Biol Chem 274:15982-5, 1999.
  22. Nakae J, Kato M, Murashita M, Shinohara N, Tajima T, Fujieda K: Long-term effect of recombinant human insulin-like growth factor I on metabolic and growth control in a patient with leprechaunism. J Clin Endocrinol Metab 83:542-9, 1998.
  23. Nakae J, Abe S, Tajima T, Shinohara N, Murashita M, Igarashi Y, Kusuda S, Suzuki J, Fujieda K: Three novel mutations and a de novo deletion mutation of the DAX-1 gene in patients with X-linked adrenal hypoplasia congenita. J Clin Endocrinol Metab 82:3835-41, 1997.
  24. Nakae J, Tajima T, Sugawara T, Arakane F, Hanaki K, Hotsubo T, Igarashi N, Igarashi Y, Ishii T, Koda N, Kondo T, Kohno H, Nakagawa Y, Tachibana K, Takeshima Y, Tsubouchi K, Strauss JF 3rd, Fujieda K: Analysis of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) gene in Japanese patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia. Hum Mol Genet 6:571-6, 1997.
  25. Nakae J, Tajima T, Kusuda S, Kohda N, Okabe T, Shinohara N, Kato M, Murashita M, Mukai T, Imanaka K, Fujieda K: Truncation at the C-terminus of the DAX-1 protein impairs its biological actions in patients with X-linked adrenal hypoplasia congenita.
    J Clin Endocrinol Metab 81:3680-5, 1996.
  26. Nakae J, Morioka H, Ohtsuka E, Fujieda K: Replacements of leucine 87 in human insulin receptor alter affinity for insulin. J Biol Chem 270:22017-22, 1995.
  27. Shinohara A, Ogawa H, Matsuda Y, Ushio N (Kodani N), Ikeo K, Ogawa T: Cloning of human, mouse and fission yeast recombination genes homologous to RAD51 and recA. Nat Genet.4:239-43, 1993

（総説）英文

  1. Nakae J*, Oki M, Cao Y: The FoxO transcription factors and metabolic regulation. FEBS Lett 582:54-67, 2008.
  2. Nakae J, Kido Y, Accili D: Distinct and overlapping functions of insulin and IGF-I receptors. Endocr Rev 22:818-35, 2001.

和文

  1. 中江淳*、川野義長、伊藤裕: 腸管上皮とマクロファージの相互作用による全身のインスリン感受性制御. 糖尿病学 2017, 1-9, 2017
  2. 中江淳*、川野義長、伊藤裕: 腸管免疫細胞による代謝調節. 医学のあゆみ257: 711-717, 2016.
  3. 中江淳*、川野義長、伊藤裕: 腸内環境と糖・エネルギー代謝. 細胞47: 480-483, 2015.
  4. 中江淳*、川野義長、伊藤裕: Foxo1の慢性炎症における役割. 別冊BIO Clinica 慢性炎症と疾患. 代謝・内分泌系の慢性炎症 4: 109-113, 2015.
  5. 中江淳*: Foxo1とエネルギー代謝転写調節. 医学のあゆみ237: 720-725, 2011.
  6. 中江淳*、伊藤裕: インスリン作用とFoxo1. 糖尿病ナビゲーター第2版、メデイカルレビュー社、74-77、2010
  7. 中江淳*、伊藤裕: FoxOファミリーとインスリンシグナル.　Annual Review 2010 糖尿病・代謝・内分泌34-39, 2010.
  8. 中江淳*、伊藤裕: インスリン作用におけるFoxo1とその活性調節. 糖尿病学の進歩 第43集50-55, 2009.
  9. 中江淳*、伊藤裕: 哺乳動物におけるFOXOの役割.内分泌・糖尿病科29：570-576, 2009.
  10. 中江淳*、伊藤裕: インスリン抵抗性と転写制御. BIO CLINICA 24: 44-52, 2009.
  11. 中江淳*: Prader-Willi症候群. 日本臨床増刊号　新時代の糖尿病学1. 559-562, 2008.
  12. 中江淳*: IGF1. 日本臨床増刊号　新時代の糖尿病学1. 241-245, 2008.
  13. 中江淳*、曹永恒、菅耕二、沖美与、Kristy Iskandar: インスリン抵抗性における転写因子FOXOファミリー. 糖尿病学の進歩 第42集　50-54, 2008.
  14. 中江淳*: インスリンによる遺伝子転写調節機構. カラー版糖尿病学　基礎と臨床　初版、西村書店、217-220、2007
  15. 中江淳*: インスリン作用とフォークヘッド転写因子. カラー版糖尿病学　基礎と臨床　初版、西村書店、174-179、2007
  16. 中江淳*: FoxO1-糖代謝における役割とその活性調節　医学のあゆみ220: 1091-1097, 2007.
  17. 戸辺一之、植木浩二郎、中江淳、門脇孝:インスリンはアンチエイジングの鍵分子か？　
    Life Style Medicine 1: 140-147, 2007.
  18. 中江淳*、曹永恒: FoxO1と糖代謝. 内分泌・糖尿病科、17-25; 23, 2006.
  19. 中江淳*: フォークヘッド転写因子と糖尿病. 分子糖尿病学の進歩2005, 28-35, 2005.
  20. 中江淳*: インスリン抵抗性と各種ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体機能. 総合臨床、54, 1546-1552, 2005.
  21. 中江淳*: 遺伝子からみた病態、インスリン抵抗性に関連するもの、FOXO1. 糖尿病カレントライブラリー４. 糖尿病と遺伝子, 116-120, 2005
  22. 中江淳*: フォークヘッド転写因子FoxO1によるインスリン感受性およびβ細胞機能調節. 糖尿病学 2004, 1-9, 2004
  23. 中江淳*: FoxO1とインスリン作用. 別冊・医学のあゆみ. 糖尿病・代謝症候群-state of arts 2004-2006, 142-145, 2004
  24. 中江淳*: 摂食と肥満の分子制御機構-脂肪組織および視床下部におけるフォークヘッド転写因子FoxO1の役割BIO Clinica, 19, 41-46, 2004.
  25. 中江淳*、北村忠弘、北村ゆかり、Marta L. Hribal, Domenico Accili: 糖代謝におけるフォークヘッド転写因子FoxO1による転写調節の役割. 細胞工学、23, 159-164, 2004.
  26. 北村忠弘、中江淳、北村ゆかり、Domenico Accili: 転写因子Foxo1のインスリン作用における役割. 分子糖尿病学の進歩　基礎から臨床まで2003 10, 39-43, 2003.
  27. 中江淳*: フォークヘッド転写因子Foxo1によるインスリン感受性と膵β細胞の機能調節. 実験医学 21, 392-395, 2003.
  28. 中江淳、蒔田芳男、藤枝憲二: Down症候群と糖尿病. 内分泌．糖尿病科 15, 526-527, 2002.
  29. 中江淳、藤枝憲二: 小児糖尿病. 実践診断指針 128, S298-S299, 2002.
  30. 中江淳、奥原宏治、藤枝憲二: ヨード濃縮障害とNa+/I- symporter異常症. 小児内科 33, 1671-1673, 2001.
  31. 中江淳、藤枝憲二: Leprechaunism症候群、小児の症候群. 小児科臨床 64 (supple), 41, 2001.
  32. 中江淳、藤枝憲二: 内分泌疾患と肥満. 小児内科 29, 55-58, 1997.
  33. 中江淳、藤枝憲二: 糖代謝関連酵素の遺伝子異常と糖尿病のかかわり. 小児内科 28, 771-776, 1996.
  34. 藤枝憲二、田島敏広、中江淳: Lipoid過形成症内分泌．糖尿病科 2, 484-489, 1996.